Di seguito si riportano alcune informazioni disponibili sulla molecola NMP:
La molecola rappresenta un solvente industriale che, nel caso di ingestione può colpire il sistema nervoso
centrale e provocare effetti di intossicazione, nausea e vomito. Presenta delle somiglianze strutturali con il GBL.
EMCDDA, EDND database, NMP, 2013.
La molecola N-metilpirrolidone (NMP) è un composto chimico con anello lattamico a 5 termini. L’NMP viene
comunemente impiegato in campo industriale come solvente per materie plastiche nell’industria petrolchimica,
come solvente per la rimozione di vernici/graffiti. In ambito farmaceutico è usato come intermedio di sintesi
e nelle formulazioni di inchiostri, insetticidi, erbicidi. Trova impiego anche per aumentare l’assorbimento
cutaneo di farmaci ad uso topico. È un agente teratogeno.
Opinion on N-Methyl-2-pyrrolidone (NMP). Directorate-General for Health & Consumers. European Commission. Scientific Committee on
Consumer Safety. 22 March 2011.
http://ec.europa.eu/health/scientific_c ... _o_050.pdf
Nel bollettino della DEA del Marzo 2004, viene riportata un’allerta in relazione al riscontro di N-metilpirrolidinone (NMP) all’interno di una soluzione di GHB, a Copley, in Ohio. L’NMP è stato identificato all’interno
di un liquido chiaro (470 ml) sospettato essere una soluzione di GHB o del suo sale sodico (NaGHB). Le analisi
hanno indicato una miscela 2:1 di NaGHB e NMP. L’identificazione della molecola, è stata effettuata dopo
separazione per evaporazione della parte acquosa e successiva estrazione del residuo con esano.
N–Methylpyrrolidinone in a gamma-hydroxybutyrate solution in Copley, Ohio. U.S. Department of Justice - Drug Enforcement Administration
- Office of Forensic Sciences. Microgram Bulletin. Vol. XXXVII, No 3. March 2004.
http://www.justice.gov/dea/pr/microgram ... mg0304.pdf
Nella scheda di sicurezza del prodotto fornita da un rivenditore di reagenti chimici, viene riportato che
l’esposizione all’NMP provoca irritazione cutanea, grave irritazione oculare, può irritare le vie respiratorie e
può nuocere al feto. Vengono inoltre riportati dati di tossicità acuta su modello animale: DL50 Orale - ratto
- 3.914 mg/kg; LDLO Inalazione - ratto - 4 h - > 5100 ppm; DL50 Dermico - su coniglio - 8.000 mg/kg.
1-Metil-2-pirrolidone. Material Safety Data Sheet. Sigma-Aldrich.
http://www.sigmaaldrich.com/MSDS/MSDS/DisplayMSDSPage.
do?country=IT&language=it&productNumber=494496&brand=SIAL&PageToGoToURL=http%3A%2F%2Fwww.sigmaaldrich.
com%2Fcatalog%2Fproduct%2Fsial%2F494496%3Flang%3Dit
Farmacologia e Tossicologia
La molecola NMP viene facilmente assorbita a livello cutaneo, gastrointestinale e per via respiratoria. In
letteratura è stato dimostrato che NMP presenta un tasso di permeabilità superiore a quella di altri solventi.
Jouyban A., Fakhree M. A. A., Shayanfar A. Review of Pharmaceutical Applications of N-Methyl-2-Pyrrolidone. J. Pharm. Pharmaceut. Sci. 2010.
13: pp 524 – 535.
La distribuzione di NMP nella maggior parte degli organi è rapida, con concentrazione relativamente alta a
livello degli organi sessuali. Esposizioni ripetute all’NMP potrebbero essere correlate a fenomeni di infertilità.
A livello plasmatico, l’emivita della molecola risulta essere pari a 9-12 ore se assunta per via orale o per via
cutanea, mentre, se l’NMP viene assunto per via inalatoria, l’emivita plasmatica risulta essere di 4 ore.
Jouyban A., Fakhree M. A. A., Shayanfar A. Review of Pharmaceutical Applications of N-Methyl-2-Pyrrolidone. J. Pharm. Pharmaceut. Sci. 2010.
13: pp 524 – 535.
La molecola NMP viene usata nella veicolazione transdermica di farmaci idrofilici e idrofobici dalle fasi acquose.
Jouyban A., Fakhree M. A. A., Shayanfar A. Review of Pharmaceutical Applications of N-Methyl-2-Pyrrolidone. J. Pharm. Pharmaceut. Sci. 2010.
13: pp 524 – 535.
La capacità della molecola NMP e di lipidi polari di veicolare alcuni farmaci attraverso la cute è stata testata
in vitro, andando a valutare la variazione di permeabilità dell’epitelio umano al metronidazolo. La molecola
NMP determina un aumento nella permeabilità cutanea se applicato allo stato puro o in miscela con il
miristato di isopropile.
Hoelgaard A, Møllgaard B., Baker E. Vehicle effect on topical drug delivery. IV. Effect of N-methylpyrrolidone and polar lipids on percutaneous
drug transport. Int J Pharm. 1988. 43: pp 233-40
1495
NEW DRUGS Nuove Sostanze Psicoattive
L’NMP ha prodotto un aumento della permeabilità in vitro dell’epidermide suina all’ormone luteinizzante
gonadorelina. In un altro studio ha evidenziato l’aumento dell’assorbimento cutaneo di insulina e Brilliant
Blue FCF in presenza di NMP. Infine, studi in vitro di valutazione dell’assorbimento per via cutanea di
vari “potenziatori”, attraverso la cute umana e animale utilizzando anche NMP, hanno mostrato come la
permeabilità della cute umana sia 4 volte inferiore rispetto a quella del ratto, e che non presenti significative
differenze rispetto a quella della cavia.
a) Bhatia K.S., Singh J. Percutaneous Absorption of LHRH Through Porcine Skin: Effect of N-Methyl 2-Pyrrolidone and Isopropyl Myristate. Drug
Dev Ind Pharm. 1997. 23: pp. 1111-4.
b) Príborský J., Takayama K., Nagai T., Waitzová D., Elis J., Makino Y., Suzuki Y. Comparison of penetration-enhancing ability of laurocapram,
N-methyl-2-pyrrolidone and dodecyl-L-pyroglutamate. Pharm Weekbl Sci. 1988. 10: pp. 189-92;
c) Priborsky J., Muhlbachova E. Evaluation of in-vitro percutaneous absorption across human skin and in animal models. J Pharm Pharmacol.
1990. 42: pp. 468-72
In letteratura vengono riportati pochi studi di tossicologia della molecola NMP. Vengono riportati alcuni
effetti correlati all’esposizione alla molecola NMP, quali l’aumento della quantità di emoglobina e della conta
leucocitaria nel sangue periferico di lavoratori esposti ad una miscela di vapori di N-dimetilacetammide e
NMP. In una donna gravida è stata riporta fetotossicità, e morte del feto durante la gestazione.
Jouyban A., Fakhree M. A. A., Shayanfar A. Review of Pharmaceutical Applications of N-Methyl-2-Pyrrolidone. J. Pharm. Pharmaceut. Sci. 2010.
13: pp 524 – 535.
Effetti
Nel settore industriale dei semiconduttori, sono stati riportati, in alcuni lavoratori esposti alla NMP, cefalea e
irritazione cronica agli occhi a partire da livelli di NMP pari a 0,7 ppm.
Clayton, G.D., F.E. Clayton (eds.) Patty's Industrial Hygiene and Toxicology. Volumes 2A, 2B, 2C, 2D, 2E, 2F: Toxicology. 4th ed. New York, NY:
John Wiley & Sons Inc., 1993-1994., p. 3311.
Si è valutato il limite di esposizione all’NMP, anche se non è ben nota la sua tossicità. In letteratura sono
stati osservati effetti irritanti a livello della cute e degli occhi, mentre l’esposizione sub cronica può causare
fenomeni degenerativi a livello del tratto respiratorio, emopoietico e linfoide. La letargia e la respirazione
irregolare, dopo inalazione, potrebbero essere correlati a effetto neurotossico. Inoltre, la molecola sembra
presentare caratteristiche di mutagenicità. L’esposizione alla molecola, durante il periodo prenatale, potrebbe
portare ad effetti neuro-comportamentali postnatali nel ratto.
Åkesson B. The Nordic Expert Group for Criteria Documentation of Health Risks from Chemicals. 115. N-Methyl-2-pyrrolidone (NMP). Arbete
och Hilsa. 1994. 40: pp 1-24.
L’inalazione di 100, 500 e 1000 mg/m3 di NMP ha prodotto nel ratto letargia e respirazione irregolare, a tutti i
livelli di esposizione, per una durata di 3-4 ore dall’inizio dell’esposizione. Successivamente, la somministrazione
per via orale di 0.950, 1900 o 3800 mg/kg di NMP è risultata correlata a respirazione irregolare (correlata alla
dose di somministrazione). Sono stati inoltre osservati effetti sul SNC. I risultati in vitro hanno mostrato una
debole attività inibitoria della acetilcolinesterasi con un valore di IC50 di 12.1 mM.
Åkesson B. The Nordic Expert Group for Criteria Documentation of Health Risks from Chemicals. 115. N-Methyl-2-pyrrolidone (NMP). Arbete
och Hilsa. 1994. 40: pp 1-24.
Non sono al momento noti effetti neurodepressori o amnesici di NMP nell’uomo.
Centro Antiveleni di Pavia.
Nel luglio 2013 il Sistema Nazionale di Allerta Precoce ha attivato un’Allerta di grado 2 (Prot. EWS 271/13
del 16/07/2013), nella quale si riporta la registrazione per la prima volta in Italia 2 casi, uno di abuso, l’altro
di rapina, con riscontro analitico di NMP, sostanza presumibilmente somministrata all’insaputa dei soggetti
intossicati.
Sistema Nazionale di Allerta Precoce, Dipartimento Politiche Antidroga, Presidenza del Consiglio dei Ministri (Allerta grado 2 “Registrati per la
prima volta in Italia 2 casi di abuso e rapina con riscontro analitico di NMP, sostanza presumibilmente somministrata all’insaputa dei soggetti
intossicati” Prot. EWS 271/13 del 16/07/2013).
1496
Metabolismo
Durante il metabolismo, la molecola NMP subisce un processo di idrossilazione ad opera dell’isoforma 1E del
citocromo P450 (CYP1E), portando a formazione del 5-idrossi-N-metil-2-pirrolidone (5-HNMP), e un processo
di ossidazione con formazione di N-metilsuccinimide (MSI). La MSI viene, successivamente, idrossilata a
2-idrossi-N-metilsuccinimide (2-HMSI). Un altro metabolita dell’NMP è il 2-pirrolidone. La principale via di
escrezione dell’NMP e dei suoi metaboliti, come il 5-HNMP, è quella renale attraverso l'urina.
Jouyban A., Fakhree M. A. A., Shayanfar A. Review of Pharmaceutical Applications of N-Methyl-2-Pyrrolidone. J. Pharm. Pharmaceut. Sci. 2010.
13: pp 524 – 535.
Dopo somministrazione orale di 100 mg di NMP a tre volontari maschi sani, è stata determinata la via
metabolica della molecola nell’uomo. Dalla quantificazione dei metaboliti presenti nelle urine effettuata
mediante GC-MS, sono state identificati: N-metil-2-pirrolidone, 5-idrossi-N-metil-2-pirrolidone (5-HNMP),
N-metilsuccinimide (MSI) e 2-idrossi-N-metilsuccinimide (2-HMSI), con una frazione di escrezione pari a 0,8%,
44%, 0,4%, e 20%, rispettivamente. Non è stata osservata glucuronidazione o sulfonazione di 5-HNMP né di
2-HMSI. L'emivita del 5-HNMP, MSI, e 2-HMSI nelle urine è risultato pari ai circa 4, 8, e 17 ore, rispettivamente
Sono stati valutati gli effetti acuti, della molecola NMP, su sei volontari, esposti per otto ore, in quattro giorni
diversi e a diverse concentrazioni di NMP per via inalatoria (0, 10, 25, 50 mg/m3). I risultati hanno mostrato
come la molecola sia stata velocemente escreta principalmente attraverso la biotrasformazione in altri
composti. Ai livelli di concentrazione studiati, l’NMP ha mostrato una debole capacità irritante per le vie
respiratorie e per le mucose.
Åkesson B., Paulsson K. Experimental exposure of male volunteers to N-methyl-2-pyrrolidone (NMP): acute effects and pharmacokinetics of
NMP in plasma and urine. Occupational and Environmental Medicine. 1997. 54: pp. 236-40